亚利桑那州尽管美国66号公路直到1938年才铺设完成，一般认为它是在1926年4月30日于密苏里州的斯普林菲爾德诞生的[6]。而在1927年，66号公路是美国最早的法律上认定的几条公路编号之一。美国66号公路的大多路段平稳好走，因此往来旅客甚多，尤其深受卡车司机的青睐。

1930年代的黑色风暴事件时期，许多家庭通过它迁至美国西部的加利福尼亚以农为生，开拓新生活。
在经济大萧条时期，66号公路也给定居在它附近的人们带来了希望：随着客流量的增多，一些路边小规模企业应运而生，例如加油站、餐馆、汽车旅馆等。
第二次世界大战期间，因为加利福尼亚州与军备生产相关行业的发展，更多的人通过66号公路向西迁移。原本就十分繁忙的公路，又成为了运输军用物资的主要道路之一，使其更加兴盛。
1950年代，66号公路成为了去洛杉矶度假者的首选线路。由于它横穿佩恩特沙漠，毗邻大峡谷，又途径亚利桑那州的陨石坑，使得当地旅游业迅速发展，这一现象又转而促进了各种新兴行业的兴旺。
这条公路也为许多连锁卖场奠基，早在1920年代，随着人口的增加，连锁店开始在公路旁开设大型卖场以增加业务和销售。