隔密西西比河以东10余公里处的卡霍基亚（位于伊利诺伊州Collinsville附近）是一处古印第安人遗址，其入选世界文化遗产的原因为：“它向人们提供了在密西西比河流域的这个地区在哥伦布发现美洲前的人类文化信息。
该地区于400年首次出现农业开垦活动，1050年前后，卡霍基亚繁荣起来，人口达3万，成为一个重要的政治文化中心，曾是北美洲最大的城市。仅仅3个世纪后，也就是1400年前后，卡霍基亚便已消亡，在哥伦布发现美洲前这里已是一座鬼城。卡霍基亚快速崛起和迅速消亡成为学界的课题，有研究称，对沉积物岩心的分析显示，这座古城的兴衰与密西西比河的大洪水在时间上相符。遗址现尚存百余个土丘（其中87个已载入文献）美国密苏里州圣路易斯卡霍基亚土墩群历史遗址